El primer fármaco de la familia sulfamidas anunciaba una nueva era en la medicina. A la larga se descubrieron compuestos producidos por microorganismos (antibióticos) que inhibían el crecimiento de otros microorganismos.
Alexander Fleming fue el primero en reconocer que el hongo Penicillium prevenía la multiplicación de estafilococos, preparó un concentrado a partir de un cultivo de este hongo y pudo demostrar la acusada actividad antibacteriana y la ausencia de toxicidad del primer antibiótico, la penicilina.La estreptomicina y las tetraciclinas fueron desarrolladas en los años 40 y 50 del pasado siglo, seguidos rápidamente por el desarrollo de aminoglucósidos, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos. Todos estos agentes antibacterianos aumentaron en gran medida la gama de enfermedades infecciosas que podían prevenirse o tratarse.Actualmente se ha desarrollado resistencia de algunas bacterias ante algunos fármacos. Los fármacos o antibióticos son un arma, aunque importante, frente a las enfermedades infecciosas.
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR
El mecanismo más común de actividad antibiótica es la interferencia en la síntesis de la pared celular bacteriana. La mayoría de los antibióticos activos sobre la pared se clasifican en :
- Antibióticos b-lactámicos
- Penicilinas
- Cefalosporinas
- Cefamicinas
- Carbapenems
- Monobactams
- Inhibidores de b-lactamasa
Otros antibióticos que interfieren en la construcción de la pared celular bacteriana son la vancomicina, la daptomicina, la bacitracina y los siguientes agentes antimicobacterianos: isoniazida, etambutol, cicloserina y etionamida.
Antibióticos b-lactámicos
El principal componente estructural de la mayoría de las paredes de las células bacterianas es la capa de peptidoglucano. La estructura básica es una cadena de 10 a 65 residuos disacáridos que constan de moléculas en alternancia de N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico. A continuación estas cadenas se entrecruzan con puentes peptídicos que crean una malla rígida que recubre la bacteria.
Las bacterias pueden hacerse resistentes a los antibióticos b-lactámicos por tres mecanismos generales:
- Impedir la unión entre los antibióticos y las PBP diana
- La modificación de la unión del antibiótico a la PBP
- la hidrólisis del antibiótico por enzimas bacterianas, b-lactamasas
También puede adquirirse resistencia por modificación de la unión del antibiótico b-lactámico a la PBP. Esta modificación puede estar mediada por:
- Una hiperproducción de PBP (infrecuente)
- La adquisición de una nueva PBP
- La modificación de una PBP existente por recombinación (p. ej., resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae) o una mutación puntual (resistencia a penicilina en Enterococcus faecium)
Por último, las bacterias pueden producir b-lactamasas que inactivan los antibióticos b-lactámicos. Las b-lactamasas pertenecen a la misma familia de serina proteasas que las PBP. Son más de 200 las b-lactamasas diferentes que se han descrito. Algunas son específicas de penicilinas, cefalosporinas o carbapenems, mientras que otras tienen una amplia gama de actividad, que incluyen algunas que son capaces de inactivar la mayoría de los antibióticos b-lactámicos.
Por medio de un esquema de clasificación, las b-lactamasas han sido separadas en cuatro clases:
Las b-lactamasas de clase A más comunes son SHV-1 y TEM-1, penicilinasas que se encuentran en bacilos gramnegativos comunes, con una mínima actividad frente a cefalosporinas. Por desgracia, sencillas mutaciones puntuales en los genes que codifican estas enzimas han creado b-lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y cefalosporinas. Estas b-lactamasas reciben la denominación de b-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y son particularmente problemáticas, porque la mayoría son codificadas en plásmidos que pueden ser transferidos de un microorganismo a otro.
Las b-lactamasas de clase B son metaloenzimas dependientes de zinc que poseen un amplio espectro de actividad frente a todos los antibióticos b-lactámicos, incluidas las cefamicinas y los carbapenems.
Las b-lactamasas de clase C son principalmente cefalosporinasas que son codificadas en el cromosoma bacteriano. Por lo general, la expresión de estas enzimas está reprimida, aunque este hecho puede verse alterado por exposición a ciertos antibióticos b-lactámicos «inductores» o por mutaciones en los genes que controlan la expresión de las enzimas. La expresión de esta clase de b-lactamasas es particularmente problemática, porque son activas frente a las cefalosporinas de espectro expandido más potentes.
Las b-lactamasas de clase D son penicilinasas que se encuentran principalmente en bacilos gramnegativos.
Penicilinas
Son derivados del hongo Penicillium chrysogenum.
Muy eficaces y muy baja toxicidad
Estructura química:
- Anillo b-lactamico
- Anillo tiazolidina
- Anillo acido 6 amino penicilinico
Pueden causar reacciones alérgicas
La penicilina G es inactivada por el ácido gástrico; por ello, se utiliza principalmente como fármaco intravenoso para el tratamiento de infecciones causadas por el limitado número de microorganismos sensibles.
La penicilina V es más resistente al ácido y es la forma oral preferida para el tratamiento de las bacterias sensibles. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa, como la meticilina y la oxacilina, se emplean para tratar infecciones causadas por estafilococos sensibles.
Lamentablemente, la resistencia a este grupo de antibióticos se ha convertido en algo frecuente tanto en las infecciones adquiridas en el hospital como en las adquiridas en la comunidad causadas por estafilococos.
La ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro, primera ITU en mujeres gestantes.
Otras penicilinas:
- Carbenicilina
- Ticarcilina
- Piperacilina
Son eficaces frente a una gama más amplia de bacterias gramnegativas.
Los inhibidores de las b-lactamasas
- Ácido clavulánico
- Sulbactam
- Tazobactam
son relativamente inactivos por sí mismos pero, cuando se combinan con algunas penicilinas:
- Ampicilina
- Amoxicilina
- Ticarcilina
- Piperacilina
Los inhibidores se unen irreversiblemente a las b-lactamasas bacterianas susceptibles y las inactivan.
Cefalosporinas y cefamicinas
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Las cefalosporinas son antibióticos b-lactámicos derivados del ácido 7-aminocefalosporánico (el anillo b-lactámico se fusiona con un anillo dihidrotiazínico) que fue aislado originalmente a partir del hongo Cephalosporium.
Las cefamicinas están estrechamente relacionadas con las cefalosporinas, excepto que contienen oxígeno en lugar de azufre en el anillo dihidrotiazínico, lo que las hace más estables a la hidrólisis por las b-lactamasas. Las cefalosporinas y las cefamicinas tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas; sin embargo, tienen un espectro antibacteriano más amplio, son resistentes a muchas b-lactamasas y tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas (p. ej., una mayor semivida).
1era GENERACIÓN
La actividad de los antibióticos de primera generación de corto espectro queda restringida principalmente a especies de Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis y cocos grampositivos sensibles a oxacilina.
2da GENERACIÓN
Muchos de los antibióticos de segunda generación de espectro expandido poseen una actividad adicional frente a Haemophilus influenzae y especies de Enterobacter, Citrobacter y Serratia, y algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis.
3era GENERACIÓN
Los antibióticos de tercera generación de amplio espectro y los antibióticos de cuarta generación de espectro extendido son activos frente a la mayoría de las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa.
4ta GENERACIÓN
Los antibióticos de espectro extendido ofrecen la ventaja de una mayor estabilidad frente a las b-lactamasas. Lamentablemente, las bacterias gramnegativas han desarrollado rápidamente resistencia a la mayoría de cefalosporinas y de cefamicinas (principalmente como consecuencia de la producción de b-lactamasas), que ha comprometido de modo significativo el empleo de todos estos agentes.
Carbapenems y monobactams
Otras clases de antibióticos b-lactámicos son:
Carbapenems: son antibióticos de amplio espectro importantes, ampliamente prescritos, que son activos frente a muchos grupos de microorganismos.
- Imipenem
- Meropenem
- Irtapenem
- Doripenem
Monobactams: son antibióticos de corto espectro que son activos sólo frente a bacterias gramnegativas aerobias, no se emplean con frecuencia.
- Aztreonam
En los últimos años, se ha vuelto problemática la resistencia a los carbapenems mediada por la producción de carbapenemasas, en parte debido a que las pruebas de sensibilidad in vitro no pueden detectar de modo fiable estas bacterias resistentes.
Glucopéptidos
La vancomicina, es un glucopéptido complejo que desestructura la síntesis de peptidoglucano de la pared celular en las bacterias grampositivas en crecimiento.
La vancomicina interactúa con los extremos d-alanina-d-alanina de las cadenas laterales del pentapéptido, con lo que interfiere estéricamente en la formación de los puentes entre las cadenas de peptidoglucano.
Se emplea la vancomicina en el tratamiento de las infecciones causadas por estafilococos resistentes a la oxacilina y otras bacterias grampositivas resistentes a los antibióticos b-lactámicos. La vancomicina es inactiva frente a bacterias gramnegativas, porque la molécula es demasiado grande y no puede pasar a través de los poros de la membrana externa y alcanzar el sitio diana del peptidoglucano.
Lipopéptidos
La daptomicina, un lipopéptido cíclico de ocurrencia natural producido por Streptomyces roseosporus, se une de modo irreversible a la membrana citoplasmática, lo que da lugar a la despolarización de la membrana y a la desestructuración de los gradientes iónicos, lo que lleva a la muerte celular. Posee una potente actividad frente a bacterias grampositivas, pero las bacterias gramnegativas son resistentes a la daptomicina, porque el fármaco no puede penetrar a través de la pared celular a la membrana citoplasmática. La daptomicina posee una buena actividad frente a cepas multirresistentes de estafilococos, estreptococos y enterococos (incluidas cepas resistentes a vancomicina).
Polipéptidos
La bacitracina, que fue aislada de Bacillus licheniformis, es una mezcla de polipéptidos utilizados en productos de aplicación tópica (p. ej., cremas, pomadas, pulverizaciones) para el tratamiento de infecciones cutáneas causadas por bacterias grampositivas (particularmente las causadas por Staphylococcus y Streptococcus del grupo A). Las bacterias gramnegativas son resistentes a este agente. La bacitracina inhibe la síntesis de la pared celular al interferir en la desfosforilación y en el reciclado del portador lipídico responsable de mover los precursores del peptidoglucano a través de la membrana citoplasmática a la pared celular. Puede dañar también la membrana citoplasmática bacteriana e inhibir la transcripción del ácido ribonucleico (ARN). Lo más probable es que la resistencia al antibiótico esté causada porque el antibiótico no puede penetrar al interior de la célula bacteriana.
Las polimixinas B y E (colistina) son capaces de causar una importante nefrotoxicidad. Por ello, su empleo ha quedado limitado históricamente al tratamiento externo de infecciones localizadas tales como otitis externa, infecciones oculares e infecciones cutáneas causadas por microorganismos sensibles.
Estos antibióticos son muy activos sobre microorganismos gramnegativos, pero no sobre bacterias grampositivas porque éstas carecen de una membrana externa.
Isoniazida, etionamida, etambutol y cicloserina
- La isoniazida, es bactericida frente a micobacterias que se replican activamente
- La etionamida, un derivado de la INH, bloquea también la síntesis del ácido micólico
- El etambutol, interfiere en la síntesis del arabinogalactano en la pared celular
- La cicloserina, inhibe dos enzimas, la d-alanina-d-alanina sintetasa y la alanina racemasa, que catalizan la síntesis de la pared celular.
Son antibióticos activos sobre la pared celular que se utilizan en el tratamiento de las infecciones micobacterianas.
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
La acción principal de los agentes en la segunda clase más importante de antibióticos es la inhibición de la síntesis de proteínas.
Aminoglucósidos
Los antibióticos aminoglucósidos constan de aminoazúcares unidos por medio de enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol. La estreptomicina, la neomicina, la kanamicina y la tobramicina fueron aisladas originalmente de especies de Streptomyces, y la gentamicina y la sisomicina fueron aisladas de especies de Micromonospora. La amikacina y la netilmicina son derivados sintéticos de la kanamicina y la sisomicina, respectivamente. Estos antibióticos ejercen su acción al pasar a través de la membrana externa bacteriana (en bacterias gramnegativas), la pared celular y la membrana citoplasmática al citoplasma, en donde inhiben la síntesis de proteínas al unirse de modo irreversible a las proteínas ribosómicas 30S. Esta unión a los ribosomas tiene dos efectos: producción de proteínas aberrantes como consecuencia de una lectura errónea del ARN mensajero (ARNm) y la interrupción de la síntesis de proteínas al producir la liberación prematura del ribosoma del ARNm.
Los aminoglucósidos son bactericidas por su capacidad para unirse irreversiblemente a los ribosomas y se utilizan comúnmente para tratar infecciones graves causadas por bacilos gramnegativos (enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter) y algunos microorganismos grampositivos. La penetración a través de la membrana citoplasmática es un proceso aeróbico que requiere energía; por tanto, los anaerobios son resistentes a los aminoglucósidos y los microorganismos sensibles en un ambiente de anaerobiosis (p. ej., absceso) no responden al tratamiento. Los estreptococos y los enterococos son resistentes a los aminoglucósidos porque los aminoglucósidos no penetran a través de la pared celular de estas bacterias. El tratamiento de las infecciones causadas por estos microorganismos requiere la coadministración de un aminoglucósido con un inhibidor de la síntesis de la pared celular (p. ej., penicilina, ampicilina, vancomicina) que facilite la captación del aminoglucósido.
Los antibióticos de esta clase utilizados con mayor frecuencia son la amikacina, la gentamicina y la tobramicina.
Los tres aminoglucósidos se utilizan para tratar infecciones sistémicas causadas por bacterias gramnegativas sensibles.
La resistencia a la acción antibacteriana de los aminoglucósidos puede desarrollarse de cuatro modos distintos:
- Mutación del sitio de unión en el ribosoma
- Menor captación del antibiótico al interior de la célula bacteriana,
- Mayor expulsión del antibiótico de la célula
- Modificación enzimática del antibiótico
El mecanismo de resistencia más común es la modificación enzimática de los aminoglucósidos.
Tetraciclinas
Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que inhiben la síntesis proteica en las bacterias al unirse de modo reversible a las subunidades ribosómicas 30S, bloqueando de este modo la unión del aminoacil-ARN de transferencia (ARNt) al complejo ribosoma 30S-ARNm. Las tetraciclinas (es decir, tetraciclina, doxiciclina, minociclina) son eficaces en el tratamiento de las infecciones causadas por especies de Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia y otras bacterias grampositivas y gramnegativas seleccionadas. Todas las tetraciclinas poseen un espectro de actividad similar, y las diferencias principales entre los antibióticos son sus propiedades farmacocinéticas (la doxiciclina y la minociclina se absorben fácilmente y tienen una semivida prolongada). La resistencia a las tetraciclinas puede originarse a partir de una menor penetración del antibiótico en el interior de la célula bacteriana, un eflujo activo del antibiótico fuera de la célula, una alteración del sitio diana ribosómico o una modificación enzimática del antibiótico. Las mutaciones en el gen cromosómico que codifica la proteína porina de la membrana externa, OmpF, pueden llevar a una resistencia de bajo nivel a las tetraciclinas, así como a otros antibióticos (b-lactámicos, quinolonas, cloranfenicol). Los investigadores han identificado una variedad de genes en diferentes bacterias que controlan el eflujo activo de las tetraciclinas fuera de la célula. Es ésta la causa de resistencia más común. La resistencia a las tetraciclinas puede ser consecuencia también de la producción de proteínas similares a factores de elongación que protegen el ribosoma 30S. Cuando así sucede, el antibiótico puede aún unirse al ribosoma, pero no se desestructura la síntesis proteica.
Glicilclinas
La tigeciclina, el primer compuesto representativo de esta nueva clase de antibióticos, es un derivado semisintético de la minociclina. Inhibe la síntesis de proteínas del mismo modo que las tetraciclinas. La tigeciclina tiene una mayor afinidad de unión por el ribosoma y se ve menos afectada por el eflujo o la modificación enzimática. Posee un espectro de actividad amplio frente a bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobias, aunque por lo general Proteus, Morganella, Providencia y P. aeruginosa son resistentes.
Oxazolidinonas
Las oxazolidinonas son una clase de antibióticos de corto espectro, y el linezolid es el agente utilizado en la actualidad.
El linezolid bloquea el comienzo de la síntesis de proteínas al interferir en la formación del complejo de iniciación que consta de ARNt, ARNm y el ribosoma. El fármaco se une a la subunidad ribosómica 50S, que distorsiona el sitio de unión para el ARNt, inhibiendo de este modo la formación del complejo de iniciación 70S. Por este mecanismo único, no se produce resistencia cruzada con otros inhibidores de proteínas. El linezolid posee actividad frente a todos los estafilococos, estreptococos y enterococos incluidas formas resistentes.
Cloranfenicol
El cloranfenicol posee un amplio espectro antibacteriano similar al de la tetraciclina. La razón en relación con este empleo limitado es que aparte de interferir en la síntesis proteica bacteriana, desestructura la síntesis de proteínas en las células de la médula ósea humana y puede producir discrasias sanguíneas, tales como anemia aplásica. El cloranfenicol ejerce su efecto bacteriostático al unirse de modo reversible al complejo peptidil transferasa de la subunidad ribosómica 50S, bloqueando de este modo la elongación peptídica. Con menor frecuencia, las mutaciones cromosómicas alteran las proteínas porinas de la membrana externa, lo que hace que los bacilos gramnegativos sean menos permeables.
Macrólidos
La eritromicina, derivada de Streptomyces erythreus, es el antibiótico macrólido modelo). La estructura básica de esta clase de antibióticos es un anillo lactónico macrocíclico unido a dos azúcares, desosamina y cladinosa.
La modificación de la estructura macrólida llevó al desarrollo de la azitromicina, la claritromicina y la roxitromicina. Los macrólidos ejercen su efecto al unirse de modo reversible al ARN ribosómico (ARNr) 23S de la subunidad ribosómica 50S, que bloquea la elongación polipeptídica. Lo más frecuente es que la resistencia a los macrólidos se origine de la metilación del ARNr 23S, impidiendo la unión por el antibiótico. Otros mecanismos de resistencia incluyen la inactivación de los macrólidos por enzimas (esterasas, fosforilasas, glucosidasa) o mutaciones en el ARNr 23S y en las proteínas ribosómicas.
Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos con un amplio espectro de actividad. Se han empleado en el tratamiento de infecciones pulmonares causadas por especies de Mycoplasma, Legionella y Chlamydia, así como en el tratamiento de infecciones causadas por especies de Campylobacter y bacterias gram (+) en pacientes alérgicos a la penicilina. La mayoría de las bacterias gram (-)son resistentes a los macrólidos.
Cetólidos
Los cetólidos son derivados semisintéticos de la eritromicina, modificados para aumentar la estabilidad en medio ácido. Al igual que los macrólidos, la telitromicina se une a la subunidad ribosómica 50S y bloquea la síntesis de proteínas. Las mutaciones en el ARNr 23S o en las proteínas ribosómicas pueden llevar al desarrollo de resistencia. La telitromicina posee una buena actividad frente a los estafilococos (excepto cepas que tienen resistencia constitutiva a la eritromicina), S. pneumoniae, otros patógenos respiratorios (H. influenzae, Moraxella catarrhalis), bacilos gramnegativos y algunos anaerobios. No es activa frente a B. fragilis y la mayoría de los bacilos gramnegativos aerobios (enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas). La telitromicina posee una buena actividad frente a patógenos intracelulares (Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, Chlamydiophila), Rickettsia, Bartonella, Coxiella, Francisella y M. avium.
Clindamicina
La clindamicina (de la familia de los antibióticos de la lincosamida) es un derivado de la lincomicina, que fue aislada originalmente de Streptomyces lincolnensis. Al igual que el cloranfenicol y los macrólidos, la clindamicina bloquea la elongación proteica al unirse al ribosoma 50S. Inhibe la peptidil transferasa al interferir en la unión del complejo aminoácido-acil-ARNt. La clindamicina es activa frente a los estafilococos y bacilos gramnegativos anaerobios, pero es generalmente inactiva frente a bacterias gramnegativas aerobias. La metilación del ARNr 23S es el origen de la resistencia bacteriana. Dado que tanto la eritromicina como la clindamicina pueden inducir esta resistencia enzimática (también de mediación plasmídica), se observa resistencia cruzada entre estas dos clases de antibióticos.
Estreptograminas
Las estreptograminas son una clase de péptidos cíclicos producidos por especies de Streptomyces.
Estos antibióticos se administran en forma de combinación de dos componentes: estreptograminas del grupo A y del grupo B, que actúan sinérgicamente para inhibir la síntesis proteica.
El antibiótico actualmente disponible de esta clase es la quinupristina-dalfopristina. La dalfopristina se une a la subunidad ribosómica 50S e induce un cambio en la conformación que facilita la unión de la quinupristina. La dalfopristina previene la elongación de la cadena peptídica, y la quinupristina da comienzo a una liberación prematura de las cadenas peptídicas del ribosoma. Este fármaco de combinación es activo frente a estafilococos, estreptococos y E. faecium (pero no E. faecalis). El empleo del antibiótico ha quedado restringido principalmente al tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina.
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Quinolonas
Las quinolonas son una de las clases de antibióticos más utilizados. Son agentes quimioterapéuticos sintéticos que inhiben la topoisomerasa de tipo II (girasa) en el ADN bacteriano o la topoisomerasa de tipo IV, que se requieren para la replicación, recombinación y reparación del ADN. La subunidad girasa A del ADN es la principal diana quinolónica en las bacterias gramnegativas, mientras que la topoisomerasa de tipo IV es la principal diana en las bacterias grampositivas. La primera quinolona utilizada en la práctica clínica fue el ácido nalidíxico. Se empleó este fármaco para tratar infecciones del tracto urinario causadas por una variedad de bacterias gram(-), pero se desarrolló con rapidez resistencia a este fármaco, lo que hizo que dejara de utilizarse. Este fármaco ha sido reemplazado en la actualidad por quinolonas más modernas y más activas, como el ciprofloxacino, el levofloxacino y el moxifloxacino. La modificación de los dos anillos del núcleo conduce a las nuevas quinolonas (denominadas fluoroquinolonas). Estos antibióticos poseen una excelente actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas.
La resistencia a las quinolonas está mediada por mutaciones cromosómicas en los genes estructurales de la ADN girasa y en la topoisomerasa de tipo IV. Otros mecanismos incluyen una menor captación del fármaco causada por mutaciones en los genes reguladores de la permeabilidad bacteriana, y una hiperexpresión de bombas de eflujo que de modo activo eliminan el fármaco. Cada uno de estos mecanismos está principalmente mediado por el cromosoma.
Rifampicina y rifabutina
La rifampicina, un derivado semisintético de la rifamicina B producida por Streptomyces mediterranei, se une a la ARN polimerasa dependiente del ADN e inhibe la iniciación de la síntesis de ARN. La rifampicina es bactericida para Mycobacterium tuberculosis y es muy activa frente a cocos grampositivos aerobios, incluidos estafilococos y estreptococos.
Dado que la resistencia se puede desarrollar rápidamente, por lo general la rifampicina se combina con uno o más antibióticos eficaces. La resistencia a rifampicina en bacterias grampositivas es consecuencia de una mutación en el gen cromosómico que codifica la subunidad beta de la ARN polimerasa. Las bacterias gramnegativas son resistentes intrínsecamente a la rifampicina, por la menor captación del antibiótico hidrófobo.
La rifabutina, un derivado de la rifamicina, posee un modo y espectro de actividad similar.
Es particularmente activa frente a M. avium.
Metronidazol
El metronidazol fue originalmente introducido como agente oral para el tratamiento de la vaginitis por Trichomonas. Sin embargo, también se observó que era eficaz en el tratamiento de la amebiasis, la giardiasis y las infecciones bacterianas graves causadas por anaerobios (incluidas las causadas por B. fragilis).
El metronidazol carece de actividad significativa frente a bacterias aerobias o anaerobias facultativas. Las propiedades antimicrobianas del metronidazol se originan de la reducción del grupo nitro por la nitrorreductasa bacteriana, con lo que se producen compuestos citotóxicos que desestructura el ADN del hospedador. La resistencia se origina por una menor captación del antibiótico o por la eliminación de compuestos citotóxicos antes de que puedan actuar con el ADN del hospedador.
Antimetabolitos
Las sulfamidas son antimetabolitos que compiten con el ácido p-aminobenzoico, con lo que se previene la síntesis del ácido fólico requerido por ciertos microorganismos. Dado que los mamíferos no sintetizan ácido fólico (requerido como vitamina), las sulfamidas no interfieren en el metabolismo celular de los mamíferos.
Las sulfamidas son eficaces frente a una amplia gama de microorganismos gram(+) y gram(-), tales como Nocardia, Chlamydia y algunos protozoos.
Las sulfamidas de acción corta, como el sulfisoxazol, se encuentran entre los fármacos de elección para el tratamiento de las infecciones agudas del tracto urinario causadas por bacterias sensibles, tales como E. coli.
La trimetoprima es otro antimetabolito que interfiere con el metabolismo del ácido fólico al inhibir la dihidrofolato reductasa, con lo que se previene la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esta inhibición bloquea la formación de timidina, algunas purinas, metionina y glicina.
La trimetoprima se combina comúnmente con el sulfametoxazol para producir una combinación sinérgica activa en dos etapas en la síntesis del ácido fólico. La dapsona y el ácido p-aminosalicílico también son antifolatos cuya utilidad ha sido demostrada en el tratamiento de infecciones micobacterianas.
El trimetoprima-sulfametoxazol es eficaz frente a una gran variedad de microorganismos gram(+) y gram(-)y es el fármaco de elección para el tratamiento de las infecciones agudas y crónicas del tracto urinario.
Otros antibióticos
La clofazimina es un antibiótico lipófilo que se une al ADN micobacteriano. Es muy activo frente a M. tuberculosis. Se usa para el tratamiento de las infecciones por Mycobacterium leprae y algunas infecciones causadas por otras especies micobacterianas.
La pirazinamida (PZA) es activa frente a M. tuberculosis a pH bajo, como el que se encuentra en los fagolisosomas.
La forma activa de este antibiótico es el ácido pirazinoico, producido cuando se hidroliza la PZA en el hígado. Se desconoce el mecanismo por el cual la PZA ejerce su efecto.
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