FÁRMACOS ANTIVIRALES
Objetivos de los Fármacos antivirales
1) Alteración del virión
Los virus con envoltura son sensibles a ciertos lípidos y moléculas semejantes a los detergentes que dispersan o alteran la membrana de la envoltura, lo que impide la adquisición de! virus.
2)Unión
El primer paso de la replicación vírica esta mediado por la interacción de una proteína de unión vírica con su receptor de la superficie celular.
3) Penetración y pérdida de la envoltura
La introducción del genoma vírico en el citoplasma de la célula hospedadora requiere la penetración y la perdida de la envoltura de! virus. Los compuestos como la arildona, el disoxaril, el pleconaril y otros derivados de! metil isoxazol inhiben la desaparición de la envoltura de los picornavirus.
4) Síntesis de ARN
Es difícil inhibir la síntesis de ARNm vírico sin afectar la síntesis de ARNm celular. Recientemente se ha aprobado el uso de sofosbuvir, un profarrnaco de un análogo de nucleósido, que inhibe la polimerasa de! virus de la hepatitis C. La guanidina y la 2hidroxibenzilbencimidina son dos compuestos capaces de inhibir la síntesis de! ARN de los picornavirus al unirse a su proteína 2C, la cual desempeña una función clave en la síntesis de! ARN. La ribavirina, cuya estructura es semejante a la de la riboguanosina, favorece la hiper utacion e inhibe la biosíntesis de nucleosidos, la preparación de ARNm y otros procesos ( celulares y viricos) de gran importancia para la replicación de un gran número de virus.
5) Replicación del genoma
Las polimerasas de ADN codificadas por los herpesvirus y las transcriptasas inversas características de! VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) son el objetivo principal de la mayoría de farmacos antivirales debido a su función clave en la replicaci6n virica y a que difieren de las enzimas de la célula hospedadora.
6) Síntesis de proteínas
Los virus utilizan los ribosomas y los mecanismos sinteticos de la célula hospedadora para su replicaci6n, lo que hace imposible llevar a cabo una inhibici6n selectiva.
7) Ensamblaje y liberación del virión
La proteasa del VIH es una molécula (mica y esencial para la formaci6n de las partículas víricas y la producción de particulas infecciosas. Para diseii.ar inhibidores de la proteasa de! VIH, como saquinavir, ritonavir e indinavir, se han utilizado modelos moleculares asistidos por ordenador con el fin de diseriar inhibidores que encajen en el sitio activo de la enzima.
8) Estimuladores de respuestas inmunitarias
La estimulación o complementación de la respuesta natural constituye un abordaje eficaz para limitar o tratar las infecciones víricas. El imiquimod, el resiquimod y los oligodesoxinucleotidos CpG pueden estimular las respuestas innatas de las celulas dendriticas, los macr6fagos y otras celulas al unirse a receptores de tipo toll para favorecer la liberaci6n de citocinas protectoras y la activación de las respuestas inmunitarias celulares.
ACICLOVIR, VALACICLOVIR, PERCICLOVIR Y FAMCICLOVIR
El fármaco aciclovir (ACV) (acicloguanosina), valaciclovir, se diferencian en algunas consideraciones farmacológicas. El ACV difiere del nucleósido guanosina debido a la presencia de una cadena lateral acíclica (hidroxietoximetil) en lugar de un grupo ribosa o desoxirribosa. El ACV ejerce una acción selectiva frente al VHS y el VVZ, los herpesvirus que codifican una timidina cinasa. La timidina cinasa vírica activa el fármaco por fosforilación, y las enzimas de la célula hospedadora completan la transformación hasta la forma difosfato y, finalmente, hasta la forma trifosfato. Puesto que no se produce ninguna fosforilación inicial en las células no infectadas, no existe ningún fármaco activo que inhiba la síntesis de ADN celular o provoque toxicidad. La forma trifosfato de ACV provoca la terminación de la síntesis de la cadena de ADN vírico, ya que no hay un grupo 39-hidroxilo en la molécula de ACV que permita la elongación de la cadena. La toxicidad mínima de ACV también es un resultado de un uso por parte de la polimerasa de ADN vírica que supera en 100 veces o más el uso que hacen las polimerasas de ADN celulares. La resistencia al ACV aparece como consecuencia de una mutación de la timidina cinasa que impida la activación de ACV o bien una mutación de la polimerasa de ADN que impida su unión a ACV.
El ACV es eficaz frente a las infecciones por VHS como la encefalitis, el herpes diseminado y otras enfermedades graves provocadas por este grupo de virus. El hecho de que no sea tóxico para células no infectadas permite su uso y el de sus análogos como tratamiento profiláctico para impedir brotes recurrentes, especialmente en individuos inmunodeprimidos.
Este fármaco inhibe la replicación del VHS, pero es incapaz de eliminar una infección latente por VHS.
El fármaco valaciclovir, éster valilo de ACV, se absorbe más eficazmente tras su administración oral y se convierte rápidamente en ACV, aumentando la biodisponibilidad de este último en el tratamiento de las infecciones por VHS y los cuadros graves de VVZ. El ACV y el valaciclovir también se pueden usar para el tratamiento de la infección por VVZ, aunque se necesitan dosis más elevadas. El VVZ es menos sensible a este compuesto debido a que el ACV es fosforilado con menor eficacia por la timidina cinasa del VVZ.
El penciclovir inhibe el VHS y el VVZ de la misma forma que ACV, pero se concentra y persiste en las células infectadas en mayor medida que este compuesto. También posee una cierta actividad frente al virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus (CMV).
El famciclovir es un derivado profármaco de penciclovir que se absorbe por vía oral y se transforma en penciclovir en el hígado o la mucosa intestinal.
La resistencia a penciclovir y a famciclovir se desarrolla de la misma forma que la resistencia frente a ACV.
Ganciclovir
El ganciclovir (GCV) (dihidroxipropoximetil guanina) se distingue de ACV porque tiene un único grupo hidroximetilo en la cadena lateral acíclica. La consecuencia más destacada de esta adición es la aparición de una considerable actividad frente al CMV. El CMV no codifica la tiamina cinasa, pero una proteína cinasa codificada por el virus es capaz de fosforilar las moléculas de GCV. Una vez activado por fosforilación, el GCV inhibe todas las polimerasas de ADN de los herpesvirus. Las polimerasas de ADN víricas tienen una afinidad por el fármaco 30 veces superior que la polimerasa de ADN celular. Al igual que en el caso de ACV, se ha creado un éster valilo de GCV (valganciclovir) con el fin de mejorar el perfil farmacológico de GCV.
El GCV es eficaz para el tratamiento de la retinitis por CMV y tiene una cierta eficacia para el tratamiento de la esofagitis, la colitis y la neumonía por CMV en pacientes con SIDA.
Su uso se ve limitado porque el fármaco puede provocar toxicidad medular y de otro tipo. Es interesante destacar que esta toxicidad potencial se ha utilizado como base para el desarrollo de un tratamiento antitumoral.
El retrovirus se replicó solamente en las células tumorales en fase de proliferación y la timidina cinasa tan sólo se expresó en las células tumorales, haciéndolas sensibles a GCV.
Cidofovir y adefovir
El cidofovir y el adefovir son dos análogos de nucleótidos que contienen un grupo fosfato unido al análogo del azúcar.
Esta adición hace innecesaria la fosforilación inicial por una enzima vírica. Los compuestos que poseen este tipo de análogo de azúcar funcionan como sustratos de las polimerasas de ADN o las transcriptasas inversas y actúan sobre un abanico más amplio de virus sensibles. El cidofovir, un análogo de la citidina, ha recibido la aprobación para su uso en infecciones por CMV en pacientes con SIDA, pero también inhibe la replicación de los poliomavirus y papilomavirus e inhibe las polimerasas de los herpesvirus, los adenovirus y los poxvirus.
El adefovir y el adefovir dipivoxil (un profármaco diéster) son análogos de la adenosina y se emplean como tratamiento de las infecciones por el VHB.
Azidotimidina
Desarrollado originalmente como fármaco anticancerígeno,la azidotimidina (AZT) fue el primer tratamiento útil en las infecciones por VIH. La AZT, un nucleósido análogo de la
Activación del aciclovir (ACV) (aciclo-guanosina) en las células infectadas con el virus del herpes simple. El ACV se convierte en acicloguanosina monofosfato (aciclo-GMP) por efecto de la timidina cinasa específica de los herpesvirus, y luego en acicloguanosina trifosfato (aciclo-GTP) por efecto de las cinasas celulares. ATP, adenosina trifosfato.
Igual que otros nucleósidos, la AZT debe someterse a una fosforilación por enzimas de la célula hospedadora. Carece del grupo 39-hidroxilo necesario para la elongación de la cadena de ADN e impide la síntesis del ADN complementario. El efecto terapéutico selectivo de AZT procede de la sensibilidad 100 veces menor de la polimerasa de ADN de la célula hospedadora en comparación con la transcriptasa inversa del VIH.
A los individuos infectados por VIH con recuentos bajos de linfocitos T CD4 se les administra un tratamiento continuo de AZT por vía oral para evitar la progresión de la enfermedad. El tratamiento con AZT en mujeres embarazadas infectadas por VIH puede reducir la probabilidad o llegar a impedir la transmisión del virus al feto. Los efectos secundarios de la AZT oscilan desde náuseas hasta mielotoxicidad potencialmente mortal.
Didesoxiinosina, didesoxicitidina, estavudina y lamivudina
Se han aprobado otros análogos nucleósidos como fármacos anti-VIH. La didesoxiinosina (didanosina) es un análogo de nucleósidos que se convierte en didesoxiadenosina trifosfato. Igual que la AZT, la didesoxiinosina, la didesoxicitidina y la estavudina (d4T) carecen de un grupo 39-hidroxilo. El azúcar modificado unido a la lamivudina (29-desoxi-39-tiacitidina, 3TC) también inhibe la transcriptasa inversa del VIH al impedir la elongación de la cadena de ADN y la replicación de este virus. Estos fármacos están disponibles para el tratamiento del SIDA que no responde al tratamiento con AZT, o pueden administrarse combinados con AZT. La lamivudina también es activa frente a la polimerasa-transcriptasa inversa del VHB. La mayoría de los fármacos anti-VIH pueden producir efectos adversos tóxicos.
Ribavirina
El fármaco ribavirina es un análogo del nucleósido guanosina, aunque se diferencia de ésta en que su anillo base está incompleto y abierto. Igual que otros análogos de nucleósidos, la ribavirina debe fosforilarse para disponer de actividad. El fármaco es activo in vitro frente a una gran variedad de virus.
El monofosfato de ribavirina se parece al monofosfato de guanosina e inhibe la biosíntesis de nucleósidos, la formación de la cabeza del extremo del ARNm y otros procesos importantes para la replicación de muchos virus. La ribavirina agota las reservas celulares de guanina inhibiendo la inosina monofosfato deshidrogenasa, una enzima importante en la ruta de síntesis de la guanosina. También impide la síntesis del extremo 59 del ARNm al interferir en la guanilación y la metilación de la base del ácido nucleico. Además, el trifosfato de ribavirina inhibe las polimerasas de ARN y estimula la hipermutación del genoma vírico. Sus múltiples puntos de acción pueden explicar la inexistencia de mutantes resistentes a la ribavirina. La ribavirina se administra en forma de aerosol a los niños con bronconeumonía grave provocada por el virus respiratorio sincitial, y se puede administrar a adultos con gripe o sarampión graves. El fármaco puede ser eficaz para tratar el virus de la gripe B, para las que se administra por vía oral o intravenosa. Se ha aprobado el uso de ribavirina frente a la infección por el VHC en combinación con IFN-a. El tratamiento puede acompañarse de efectos adversos graves.
Otros análogos de nucleósidos
Los análogos idoxuridina, trifluorotimidina y fluorouracilo son análogos de la timidina. Estos fármacos
1) inhiben la biosíntesis de la timidina, un nucleótido esencial para la síntesis del ADN
2) sustituyen a la timidina y se incorporan al ADN vírico.
Estas acciones inhiben la síntesis de virus o provocan extensas lecturas erróneas del genoma, lo que da lugar a la mutación e inactivación del virus. Estos fármacos se dirigen a células en las que se está produciendo una intensa replicación del ADN, como es el caso de las infectadas por VHS, y protegen a las células en estado estacionario frente al daño.
La idoxuridina fue el primer fármaco anti-VHS aprobado para su uso en humanos aunque ha sido sustituida por la trifluridina y otros productos más eficaces y menos tóxicos. El fluorouracilo es un fármaco antineoplásico que destruye las células de crecimiento rápido, aunque también se ha utilizado para el tratamiento tópico de las verrugas provocadas por los papilomavirus humanos.
La adenina arabinósido fue el principal fármaco anti-VHS hasta que se descubrió ACV, pero ya no se utiliza en la actualidad. El ara-A es un análogo del nucleósido adenosina en el que la molécula de azúcar arabinosa se sustituye por desoxirribosa. Este producto es fosforilado por las enzimas celulares, incluso en las células no infectadas. Ara-A tiene un mayor potencial de causar toxicidad que ACV y es difícil de administrar. La enzima vírica es entre 6 y 12 veces más sensible que la enzima celular. Puede aparecer resistencia como resultado de la mutación de la polimerasa de ADN vírica.
Se están investigando muchos otros análogos de nucleósidos que tienen actividad antivírica para su aplicación clínica frente a los herpesvirus, el VHB y el VIH.
Inhibidores de la polimerasa
El foscarnet (PFA) y el ácido fosfonoacético (PAA) relacionado con él son compuestos sencillos que se parecen a los pirofosfatos. Estos fármacos impiden la replicación vírica al fijarse al punto de unión de pirofosfatos de la polimerasa de ADN para inhibir la unión con los nucleótidos. Las moléculas de PFA y PAA no inhiben las polimerasas celulares a concentraciones farmacológicas, pero pueden provocar problemas renales y de otro tipo debido a su capacidad para quelar los iones metales divalentes (calcio) e incorporarse a los huesos. El PFA inhibe la polimerasa de ADN de los herpesvirus y la transcriptasa inversa del VIH sin necesidad de ser fosforilado por las nucleósido cinasas (timidina cinasa). Se ha autorizado la administración de PFA para el tratamiento de la retinitis por CMV de los pacientes aquejados de SIDA.
La nevirapina, la delavirdina, el efavirenz y otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos se unen a sitios de la enzima distintos a los que se une el sustrato.
Puesto que los mecanismos de acción de estos fármacos difieren de los de los análogos de nucleósidos, el mecanismo de resistencia del VIH a estos agentes también es distinto. En consecuencia, estos fármacos pueden ser muy útiles cuando se combinan con análogos de nucleósidos para el tratamiento de la infección por el VIH.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
La estructura única de la proteasa del VIH y su función clave en la producción de una cápsula vírica funcional ha convertido a esta enzima en un buen objetivo para los fármacos antivirales. El saquinavir, el indinavir, el ritonavir, el nelfinavir, el amprenavir y otros agentes actúan introduciéndose en el sitio activo hidrófobo de la enzima con el fin de inhibir su acción. Como sucede con otros fármacos anti-VIH, las cepas resistentes a los fármacos aparecen como consecuencia de la mutación de la proteasa. La combinación de un inhibidor de la proteasa con AZT y un segundo análogo de nucleósidos (TARGA) puede reducir los valores sanguíneos de VIH hasta límites indetectables. Además, es menos probable el desarrollo de resistencias frente a un «cóctel» de fármacos anti-VIH que frente a un único compuesto. Los inhibidores de proteasas tienen un gran potencial en el tratamiento de las infecciones por el virus de la hepatitis C y otros virus.
FÁRMACOS ANTIGRIPALES
La amantadina y la rimantadina son aminas anfipáticas con eficacia clínica frente al virus de la gripe A, pero no frente al virus de la gripe B. Estos fármacos tienen diversos efectos sobre la replicación del virus de la gripe A.
Ambos compuestos son acidotróficos y se concentran en el contenido de las vesículas citoplásmicas involucradas en la entrada del virus de la gripe. Este efecto puede inhibir el cambio conformacional de la proteína hemaglutinina mediado por ácidos que facilita la fusión de la envoltura del virus con la membrana celular. Sin embargo, la especificidad por el virus de la gripe A se debe a su capacidad para unirse e inhibir el canal de protones formado por la proteína de membrana M2 de este patógeno vírico. La resistencia se debe a una alteración de M2 o la proteína hemaglutinina.
La amantadina y la rimantadina pueden ser útiles para aliviar una infección por el virus de la gripe A cuando se administran durante las 48 horas siguientes al contagio. También son útiles como tratamiento profiláctico en lugar de una vacuna. Además, la amantadina constituye un tratamiento alternativo en la enfermedad de Parkinson. El principal efecto tóxico se observa en el sistema nervioso central, y algunos pacientes presentan nerviosismo, irritabilidad e insomnio.
El zanamivir y el oseltamivir inhiben el virus de la gripe A y B debido a que son inhibidores enzimáticos de la neuraminidasa de estos virus. La inhibición de la neuraminidasa permite que la hemaglutinina vírica se una al ácido siálico de otras glucoproteínas para formar coágulos e impedir el ensamblaje y la liberación de los virus. Estos fármacos reducen la duración de la enfermedad cuando se administran durante las 48 horas siguientes al inicio de la infección.
INMUNOMODULADORES
Se han aprobado formas de IFN-a modificadas por ingeniería genética para su administración en el ser humano.
Los interferones actúan uniéndose a los receptores de la superficie celular e iniciando una respuesta celular antivírica.
Además, los interferones estimulan la respuesta inmunitaria y favorecen la eliminación inmunitaria de la infección vírica.
El IFN-a es activo frente a muchas infecciones víricas, incluidas las hepatitis A, B, y C, el VHS, el papilomavirus y el rinovirus. Se ha aprobado para el tratamiento del condiloma acuminado (verrugas genitales, una presentación del papilomavirus) y la hepatitis C (en especial con ribovirina). La unión de polietileno glicol al IFN-a (IFN-a pegilado) aumenta su potencia. El IFN-a pegilado se emplea con ribavirina como tratamiento de las infecciones por virus de la hepatitis C. El interferón natural origina unos síntomas similares a los de la gripe en muchas infecciones virémicas y del aparato respiratorio, y el compuesto sintético tiene efectos similares durante el tratamiento. El interferón se explica más ampliamente en los capítulos 10 y 45.
El imiquimod, un ligando de receptores de tipo toll, estimula respuestas inmunitarias para atajar la infección vírica.
Este abordaje terapéutico puede activar respuestas protectoras locales frente a los papilomavirus, los cuales suelen eludir los mecanismos de control inmunitario.
CONTROL DE INFECCIONES
En los hospitales y las instituciones de asistencia sanitaria es esencial el control de las infecciones. La propagación de los virus respiratorios es la más difícil de evitar. La diseminación vírica se puede controlar de las siguientes formas:
1. Limitando los contactos personales con las fuentes de infección (llevando guantes, mascarilla, gafas y aplicando cuarentenas).
2. Mejorando la higiene, las condiciones sanitarias y la desinfección.
3. Asegurándose de que todo el personal está vacunado frente a las enfermedades habituales.
4. Educando a todo el personal sobre los puntos 1, 2 y 3 y en las formas de reducir los comportamientos de riesgo.
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